刘穆之是汉高祖子齐王刘肥之后，少时就热爱学习，博览群书。后来被建武将军、琅邪内史江敳征召，担任主簿。
元兴三年(404年)，刘裕起兵讨伐桓玄。刘裕向何无忌征求担任主簿的人选，何无忌推荐了刘穆之。刘裕立马召刘穆之前来，问他：“我兴义兵讨伐逆贼桓玄，遇到困难，急需一名主簿，你认为谁最合适?”
刘穆之回答：“将军刚刚起兵，想要建功立业，确实需要一个有才能的主簿，我就是最好的人选。”刘裕高兴地说：“你能来辅佐我，我一定能建功立业。”于是任命刘穆之为主簿。
二，深受重用
刘穆之随刘裕讨伐桓玄，许多重要的事情刘裕都要与他商议。他对刘裕忠心耿耿，竭尽全力辅佐，很快成为刘裕的心腹。
当时东晋朝政混乱，法令没有人执行，世家大族趁机盘剥百姓，老百姓苦不堪言。刘穆之对律令进行修正，使之符合实际，世家大族畏惧刘穆之，遵守律令，老百姓的生活得到改善。刘穆之后来历任尚书祠部郎、记室录事参军、堂邑太守。刘裕消灭桓玄后，封刘穆之为西华县子。
三，控制扬州
义熙三年(407年)，扬州刺史王谧病逝。刘毅害怕刘裕入朝辅政，夺取自己的权力，便想让中领军谢混担任扬州刺史或让刘裕在丹徒担任扬州刺史。
刘毅派遣尚书右丞皮沈咨询刘裕的意见，皮沈先见到刘穆之，告诉他这件事。刘穆之假装上厕所离开，将此事告诉刘裕，劝他不要答应。
刘裕问刘穆之为什么，他回答：“现在晋室衰微，恐怕不会长久。主公复兴晋室，功劳很大，不能让自己处于弱势，在丹徒当一个守卫建康的藩将。刘毅与主公共同起兵，拯救晋室，同享富贵。但同患难易，共富贵难，最终一定会同室操戈。扬州是根本之地，主公一定要控制在手里。至于扬州的治所关系国家兴衰，就说要入朝与刘毅详细商议。”刘裕听从，入朝辅佐政事。
四，运筹帷幄
刘穆之随刘裕征讨卢循，在刘裕帐下出谋划策，决断事务。刘毅嫉妒刘穆之得到刘裕重用，便劝刘裕说刘穆之权力太大，刘裕反而更加信任刘穆之。刘穆之在外的所见所闻，大事小事都要向刘裕报告，即使是民间的小事，也不例外。刘裕因此常在众人面前谈论民间的隐秘小事，以显示自己的聪明。
刘穆之喜欢结交宾客，因此家里客人很多，他便在其中安插亲信作为自己的耳目，所以有人反对他，他也知道的十分清楚。所有的事情他都要向刘裕报告，即使有指责他的也不隐瞒。有人问他原因，他说：“刘公十分圣明，所有的事他早晚都会知道。我深受刘公的恩惠，怎么能欺骗他?”
刘裕的行为举止，刘穆之都要加以约束。刘裕的书法不好，刘穆之说：“这虽然是小事，但主公的命令要传达四方，希望主公多加留意。”但刘裕写的仍然一般，刘穆之便说：“尽管放开笔写，把字写得很大也没什么。字写的大气势很美。”刘裕听从，一张纸不过写六七个字。
五，安定后方
义熙八年(412年)，刘裕西征刘毅，让诸葛长民镇守后方，派刘穆之协助他。诸葛长民多有不法行为，害怕刘裕惩罚，想要背叛刘裕，但是犹豫不决。
诸葛长民对刘穆之说：“有许多人说刘公不信任我，是真的吗?”刘穆之回答：“刘公征讨刘毅，把母亲妻儿托付将军，如果不信任将军，会把身家性命交给将军吗?”诸葛长民听了，内心安定下来。刘裕得胜回来，立即杀了诸葛长民，升刘穆之为前将军。
义熙十一年(415年)，刘裕西伐司马休之，让中军将军刘道怜镇守后方，但所有政事都由刘穆之决断。刘穆之后来升任尚书右仆射。
六，北伐后盾
义熙十二年(416年)，刘裕北伐后秦，委任儿子刘义符为中军将军，镇守后方，同时封刘穆之为左仆射，监军、中军二府军司，让他辅佐刘义符。
刘穆之在内总揽朝政，在外供应北伐大军粮草，做事果断，政务平稳。众人向他报告事情，他眼看文件，耳听事情，嘴上应对，手写回复，处理的十分圆满。
义熙十三年(417年)，刘穆之病逝。刘裕听闻，十分悲痛，认为丧失了主心骨，停止北伐，派儿子刘义真镇守关中，自己急忙赶回建康。
