1218年，成吉思汗灭掉西辽，蒙古帝国开始与中亚国家花剌子模接壤。花剌子模人以经商著称于世。蒙古帝国兴起后，大批花剌子模商人来到蒙古，通过与蒙古人的贸易，获得了丰厚的利润。由于花剌子模商人贩卖来的珍稀商品引起了蒙古贵族们的强烈兴趣，成吉思汗曾专门降旨，命令在商路沿途设立驿站，保护花剌子模商人的活动，双方逐渐建立起了密切的贸易关系。
此后，成吉思汗又命令蒙古诸王、贵族、高级将领、后妃们各自挑选两三名亲信，组成一支庞大的蒙古商队，前往花剌子模进行贸易。这支蒙古商队的规模很大，有四百多人和500头骆驼，携带有黄金、白银、丝绸、驼毛织品、海狸毛皮和黑豹皮等贵重商品。
当蒙古商队行至花剌子模边境的讹答剌城(今哈萨克斯坦境内)时，该城守将对蒙古商队的金银财物起了贪心，他先是诬蔑蒙古商队是间谍，随后又杀害了商队的全部成员，洗劫了他们携带的财物。商队遇害的消息传来后，成吉思汗立即派专使前往花剌子模交涉，要求交出凶手。
花剌子模王摩诃末不但拒绝了成吉思汗的要求，还下令杀害了成吉思汗派来交涉的使者。成吉思汗闻讯后十分愤怒，决心用战争来惩罚花剌子模，为商队报仇。成吉思汗率军亲征，杀人元凶终被惩处1219年秋，成吉思汗率20万蒙古大军出征花剌子模。花剌子模虽然拥有40万军队，又有精良的武器、充足的物资储备和坚固的城池，但军心涣散，战斗力不强。
蒙古军队首先围攻讹答剌城，不断向城里发射石块、火箭、毒箭。但讹答剌城墙高大坚固，守军据险坚守，蒙古军队一时难以攻破。于是，成吉思汗留下儿子察合台、窝阔台继续攻城，自己则亲率主力进攻花剌子模军事重镇不花剌。1220年2月，成吉思汗到达不花剌，蒙古大军从三面包围了城市。
随着成吉思汗一声令下，蒙古大军阵中炮石纷飞，成排的火箭射入城中。围攻三天之后，守城的将领看到蒙古军队骁勇善战，攻城很是凶猛，担心城被攻破，趁着夜色率2万士兵突围。成吉思汗立刻派骑兵追击敌军，彻底歼灭了这支溃逃的军队。次日，不花剌城宣告投降。
为了报复抵抗过蒙古大军的不花剌军民和为战死的将士复仇，蒙古军队在掠取了不花剌的所有财物后，将这座美丽的城市付之一炬。不久，察合台、窝阔台也攻下讹答剌，他们抓到了下令杀害蒙古商队的花剌子模将领，用酷刑处死了他，又在城里大肆杀戮，替被杀的商队报了仇。
追击花剌子模国王，蒙古大军横扫俄罗斯、乌克兰随后，成吉思汗开始进攻花剌子模的新都撒麻尔干。为了抵抗成吉思汗，花剌子模国王摩诃末增修了工程浩大的壁垒，调集了十几万波斯和突厥士兵协助守城，还找来20只战象助威。面对围城的蒙古军队，花剌子模军曾发动过几次反击，并出动了战象，但是战象却被蒙古军队的火器所惊，掉头冲入花剌子模军中，结果花剌子模在首战中惨败。
初战失利后，花剌子模的士气开始瓦解，城中士兵纷纷携眷属及辎重出降，贵族和僧侣也潜入成吉思汗军营中商洽投降条件，并在得到蒙古人的承诺后开城投降。
蒙古大军进入撤麻尔干后才发现，摩诃末早已逃走，成吉思汗于是派大将哲别和速不台率军队前去追击。摩诃末不停地逃跑，最后逃到里海的一个小岛上躲了起来，侥幸逃过了蒙古人的追捕，但受到极度惊吓的摩诃末也走到了自己生命的尽头，不久后就病死在这座孤岛上。
具有戏剧意味的是，追击摩诃末的蒙古军队并没有得知他的死讯，为了捉拿摩诃末，这支蒙古军队从里海南边攻入波斯和南高加索地区，此后又越过高加索山，横扫钦察草原、俄罗斯平原南部及乌克兰地区。摩诃末死后，他的儿子扎兰丁纠集了一些残兵败将，企图继续抗击蒙古大军。
1221年，蒙古军队在印度河畔与扎兰丁的部队展开了决战。灵活机动的蒙古铁骑再次显示出强大的威力，花剌子模的军队被彻底击溃，扎兰丁逃入印度。
1223年，成吉思汗率主力部队东返。由哲别、速不台统领的部队也在击败了斡罗思(俄罗斯)诸国王公与钦察人的联军后退兵，大军渡过伏尔加河，经由里海、咸海以北与成吉思汗会师，一同回到蒙古，第一次西征取得胜利。
