公元前221年秦始皇灭掉六国，完成天下一统，此时摆在他面前的问题是如何治理这偌大的天下。有的群臣向秦始皇建议应该按照周朝那样分封群臣及亲属为王，帮助始皇帝治理整个天下，但李斯却有不同的意见，他认为周朝的分封制发展到后来，各个封国是你打我我打你，完全没了当初刚分封时的和气，以至于最后连周天子的命令也不能在诸侯国推行下去，所以他向始皇帝建议采用郡县制，加强中央集权，从而有利于国家的统一，始皇帝考虑之后同意了李斯的建议。
之后李斯又向始皇帝建议，书同文，车同轨，统一度量衡，统一各国杂乱的货币等，始皇帝都予以通过，并加以推行。因此始皇帝在他的辅佐之下，整个帝国在稳稳的向前推进。当然作为回报，秦始皇也给予了他位极人臣的高官厚禄，若是此时他急流勇退必定能落得一个举世无双的好名声。
正所谓一步走错满盘皆输，在他人生晚年本该含饴弄孙的时刻，他却走入了歧途，即参与了沙丘之变。
一统天下之后的秦始皇为了彰显帝王的威仪，经常在全国巡游，不过在他巡游到沙丘时突然病重，临终之时他发布诏令让公子扶苏回帝都继承帝位，并主持他的丧礼。
诏令虽然发布却被宦官赵高留中不发，因为他曾得罪过蒙氏兄弟，公子扶苏又很信任蒙氏兄弟，若是把诏书发布出去，那么扶苏继承帝位以后必定会找他的麻烦，因此他便劝说胡亥，让他诈称始皇遗诏是命杀掉扶苏，立胡亥为太子，有着帝位的诱惑胡亥同意了。
当然若是由他俩把诏书宣布出去，群臣必定不能相信，必须找一个秦始皇生前非常信任之人，这样群臣才会认可。于是赵高找到了此时一起陪秦始皇出游的李斯。
利用李斯迷恋热衷权力的弱点，赵高对李斯说:“若是扶苏继位，那么蒙恬必定会被任命为宰相，到时候你就岌岌可危了。”面对赵高的来意，李斯本可拒绝，可惜由于贪恋权力之心作祟，他同意了赵高篡改遗诏的建议，就这样在他们三人的运作之下，扶苏被逼自杀，蒙氏兄弟被圈禁，胡亥继任帝位即为秦二世。
正当李斯认为可以继续保留权力，位极人臣之时，一把屠刀正在向他举起，赵高担心李斯权力过大，会影响他对朝堂的控制，便罗织罪名向秦二世举报李斯谋反。
于是李斯被捕入狱，在狱中赵高对李斯严刑拷打，刑讯逼供。忍受不住的李斯被迫承认谋反，在秦二世二年七月被杀死，夷三族。之后的秦朝在秦二世和赵高的联合祸祸之下，不到两年便灭亡。
故后世有评价说秦亡，李斯、赵高之责矣！李斯若不贪恋权力急流勇退，不与赵高同流合污，也许天下又会是另外一番景象。
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